La malattia di Alzheimer, la demenza più diffusa e conosciuta, spesso si presenta con caratteristiche differenti che comportano ritardi nella diagnosi e di conseguenza nell’accesso ai trattamenti, ai servizi di sostegno sociale ed economico. Le manifestazioni cliniche atipiche hanno solitamente un esordio precoce rispetto alla classica forma che insorge dopo i 65 anni. Le varianti atipiche, analogamente all’AD, sono spesso accompagnate da sintomi neuropsichiatrici, come irritabilità, apatia, ansia, depressione e anosognosia, che possono portare a una diagnosi psichiatrica primaria piuttosto che a una diagnosi neurologica. Inoltre, quando i pazienti presentano sintomi cognitivi e motori più sottili, possono essere interpretati erroneamente come una reazione allo stress, soprattutto se sono presenti fattori di stress situazionali o dolore. Risulta dunque complessa una diagnosi differenziale, infatti non è rara una diagnosi errata ed è particolarmente probabile nel contesto di un esordio più precoce e di un deterioramento cognitivo più grave [1].
Ma quali sono le forme atipiche di Alzheimer? Esse sono la variante amnestica, linguistica (logopenica), frontotemporale (comportamentale/disesecutiva), visuo-spaziale (atrofia corticale posteriore) e motoria (cortico-basale) [1]. Di seguito vengono descritte nello specifico riportando le caratteristiche neuropsicologiche e i principali biomarcatori diagnostici.
VARIANTE AMNESTICA
La variante amnestica dell’AD ad esordio precoce è la variante dell’AD più comune. Rappresenta la stragrande maggioranza dei casi diagnosticati prima dei 65 anni. Clinicamente, i pazienti con AD amnestico ad esordio precoce si presentano in modo simile alle loro controparti con AD ad esordio tardivo, con perdita di memoria progressiva precoce. Tuttavia, rispetto all’AD ad esordio tardivo, i pazienti con AD sporadico ad esordio precoce mostrano un declino clinico più rapido [2, 3] e una maggiore compromissione dell’attenzione, del linguaggio e delle funzioni visuospaziali ed esecutive [4, 5]
Dal punto di vista neuropsicologico, il profilo cognitivo è predominato da un deterioramento della memoria, in particolare da uno scarso apprendimento nel corso di prove ripetute e da una rapida dimenticanza del materiale in periodi brevi e lunghi (p. es., come valutato con il Rey Auditory Verbal Learning Test [6] o con la Wechsler Memory Scale 4th Edition [WMS- IV] Memoria logica e riproduzione visiva) [7]. Compromissione nella generazione di parole (ad esempio, come valutato sul Boston Naming Test, [8] fluidità nella categoria [9]), visuocostruzione (ad esempio, come valutato sulla Wechsler Adult Intelligence Scale 4th Edition [WAIS-IV] Block Design [10] o sul Rey-Osterrieth Complex Figura Test), [9] e aspetti del funzionamento esecutivo (ad esempio, come valutato nel Trail Making Test, Parte B) [9] sono tipicamente presenti. Sebbene i profili neuropsicologici tendano ad essere simili a quelli riscontrati nell’AD ad esordio tardivo, il tasso di declino ai test tende ad essere molto più rapido nell’AD ad esordio precoce [2, 3]
I criteri diagnostici utilizzati per la variante amnesica dell’AD ad esordio precoce sono gli stessi utilizzati per l’AD ad esordio tardivo.
Proprio come i pazienti con AD a esordio tardivo, i pazienti con AD a esordio precoce devono essere sottoposti a un esame di neuroimaging strutturale (preferibilmente uno studio MRI) per escludere cause potenzialmente curabili di declino cognitivo, come idrocefalo a pressione normale, tumore, infezione del sistema nervoso centrale, ed ematoma subdurale, nonché per determinare la presenza e l’entità della patologia vascolare che può contribuire alla sindrome cognitiva [11, 12]. Un pattern di atrofia temporale e parietale mediale e laterale, sebbene non specifico, può essere indicativo di un’eziologia di AD . Anche il coinvolgimento precoce del lobo frontale è più tipico dell’AD ad esordio precoce che dell’AD ad esordio tardivo. Va inoltre notato che l’AD ad esordio precoce può essere associato ad un relativo risparmio dell’ippocampo [13] e ad un coinvolgimento meno pronunciato del lobo temporale mediale. [14, 15]
L’AD ad esordio precoce è associato ad una maggiore atrofia corticale e ipometabolismo basale [16, 17] e ad una patologia di AD più grave [18, 19]
La maggiore gravità della malattia ad esordio precoce indica un decorso della malattia più aggressivo che si manifesta già in giovane età all’esordio. La ragione di questa progressione accelerata della malattia non è ancora del tutto chiara, ma si ritiene che la genetica svolga un ruolo importante. Potrebbe darsi che l’AD ad esordio precoce contenga importanti varianti di rischio genetico che non sono ancora state scoperte nei principali studi.
MALATTIA DI ALZHEIMER VARIANTE VISUOSPAZIALE: ATROFIA CORTICALE POSTERIORE
I criteri diagnostici più aggiornati per l’atrofia corticale posteriore (PCA) sono stati pubblicati da Crutch e colleghi [20] I pazienti con PCA presentano difficoltà nel trovare oggetti anche quando sono in bella vista, problemi con la guida (ad esempio, sterzare fuori dalla corsia, incidenti causati dalla mancata visione degli oggetti a lato), difficoltà a spostarsi su superfici irregolari come andare su e giù scale, perdita di destrezza e difficoltà nel mettere insieme gli oggetti o nel vestirsi. Di fronte a una costellazione di tali sintomi, i medici inesperti spesso prendono in considerazione anomalie psichiatriche o franca simulazione o possono diagnosticare erroneamente questi pazienti con anomalie oculari primarie, indirizzandoli verso trattamenti inappropriati e persino procedure invasive come gli interventi di cataratta. L’esame neurologico è una parte fondamentale della valutazione dei pazienti con PCA. I sintomi cardinali della variante dorsale PCA sono la sindrome di Balint (simultanagnosia, atassia ottica e aprassia oculomotoria) o la sindrome di Gerstmann (disorientamento sinistra/destra, agnosia delle dita, discalculia e disgrafia) [20, 21] La variante dorsale può manifestarsi anche con vari gradi di aprassia [20,21]. La variante ventrale è caratterizzata da prosopagnosia appercettiva e talvolta alessia con lettura lettera per lettera [20]. Nella rara variante caudale si possono osservare anche difetti del campo visivo e diminuzione dell’acuità visiva [20, 22]. Alcuni pazienti con PCA possono manifestare mioclono, distonia o segni extrapiramidali suggestivi di altre entità neuropatologiche, come la degenerazione corticobasale o la demenza a corpi di Lewy [23]. Dal punto di vista neuropsicologico, presentano notevoli disturbi nella percezione e nella costruzione visuospaziale e disturbi cognitivi nei domini dell’attenzione, ragionamento e memoria. La memoria visuospaziale è tipicamente compromessa, mentre la memoria verbale può essere relativamente risparmiata. I disturbi del linguaggio, quando presenti, sono simili ad una sindrome logopenica (anomia, disfluenza, scarsa ripetizione delle frasi) [24].
In genere è presente un’atrofia e una localizzazione di tau prevalentemente posteriore con coinvolgimento delle cortecce visive associative mentre l’amilodide è diffusa in tutto l’encefalo.
VARIANTE LINGUISTICA DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER – VARIANTE LOGOPENICA AFASIA PROGRESSIVA PRIMARIA
Le afasie primarie progressive sono un gruppo di disturbi costituiti dall’afasia primaria progressiva (PPA) variante logopenica, dalla demenza semantica e dalla variante non fluente/agrammatica PPA [25]. Dei casi di PPA con variante logopenica, dall’86% al 90% sono dovuti ad AD. I sintomi principali dei pazienti con variante logopenica della PPA sono difficoltà nel trovare le parole, circonlocuzione e pronuncia errata delle parole (parafasie fonemiche). Molti pazienti riferiscono anche disturbi della memoria. L’esame neurologico elementare nella PPA logopenica è normalmente entro limiti normali.
Dal punto di vista neuropsicologico, i pazienti con variante logopenica PPA mostrano notevoli difficoltà con la generazione di parole con errori fonetici e parafasie (denominazione di confronto [misurata con il Boston Naming Test], fluidità verbale [animali] e fluidità delle lettere), con la memoria di lavoro (ripetizione di frasi, intervallo di cifre). L’eloquio nella descrizione di un’immagine (ad esempio, l’immagine del furto di biscotti) è relativamente fluido, ma sono frequenti circonlocuzioni. Gli errori fonemici sono comuni. La comprensione di frasi soprattutto lunghe è ridotta; tuttavia, la conoscenza semantica (ad esempio, misurata con il Test delle Piramidi e delle Palme [26]), la struttura grammaticale e le abilità linguistiche motorie sono tutte risparmiate. Alcuni individui potrebbero non mostrare alcun deterioramento cognitivo diverso dal linguaggio. Altri dimostrano un deterioramento cognitivo più pronunciato nei compiti di memoria mediata verbalmente (ad esempio, come misurato sul Rey Auditory Verbal Learning Task o WAIS-IV Logical Memory), e altri ancora dimostrano un deterioramento cognitivo più diffuso o globale [27]
la distribuzione dell’amiloide nella variante logopenica PPA è diffusa. Le indagini strumentali mostrano un’atrofia maggiore a sinistra che a destra, deposizione di tau e ipometabolismo che coinvolge le cortecce temporale laterale e temporoparietale . I cambiamenti neurodegenerativi più salienti si osservano nel lobulo parietale inferiore sinistro; il giro temporale superiore, medio e inferiore sinistro; e le regioni corticali perisilviane [28]
VARIANTE COMPORTAMENTALE/VARIANTE DISESECUTIVA DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER
Le varianti disesecutive e comportamentali dell’AD sono relativamente rare e riscontrate in circa il 2% dei casi di AD [23].
La variante disesecutiva dell’AD è caratterizzata da una sindrome disesecutiva prominente e da un deterioramento relativamente più lieve di altre funzioni cognitive. Le prime caratteristiche includono difficoltà con il multitasking, la pianificazione, l’organizzazione e l’esecuzione dei progetti. A differenza della variante comportamentale dell’AD, la variante disesecutiva dell’AD non è tipicamente associata a profondi cambiamenti della personalità, sebbene l’apatia sia abbastanza comune
La variante comportamentale AD assomiglia molto alla variante comportamentale FTD [23]. La presentazione tipica è il declino cognitivo seguito dai cambiamenti di personalità caratteristici della FTD, come disinibizione, mancanza di empatia, disprezzo delle norme sociali, apatia, comportamenti ossessivo-compulsivi e occasionalmente anche iperoralità. I pazienti con AD variante comportamentale possono mostrare anche altri sintomi neuropsichiatrici, come deliri e allucinazioni.
la variante disesecutiva dell’AD tende ad essere più compromessa a livello cognitivo nelle fasi iniziali rispetto alla variante comportamentale dell’AD, che è più compromessa a livello comportamentale. Nella variante disesecutiva dell’AD, la memoria di lavoro (p. es., misurata tramite il digit span all’indietro) è particolarmente colpita. Dato che il funzionamento esecutivo e la memoria di lavoro sono abilità cognitive fondamentali che supportano altre abilità cognitive, è comune vedere un declino multidominio [29] Come per tutte le altre varianti atipiche dell’AD, la deposizione di amiloide nella variante disesecutiva dell’AD e nella variante comportamentale dell’AD è diffusa. Le indagini strumentali mostrano ipometabolismo frontale e parietale in circa la metà dei casi [30].
MALATTIA DI ALZHEIMER VARIANTE MOTORIA – SINDROME CORTICOBASALE DOVUTA ALLA MALATTIA DI ALZHEIMER
Sebbene la sindrome corticobasale (CBS) sia più comunemente collegata alla degenerazione corticobasale (CBD), studi neuropatologici hanno riportato che dal 15% al 54% dei casi sono dovuti all’AD. [31, 32, 33]. Un esame neurologico dettagliato è fondamentale nel sospetto CBS poiché i criteri diagnostici per la CBS si basano principalmente sui risultati neurologici. Gli attuali criteri diagnostici per la CBS includono tre criteri principali (sindrome acinetico-rigida, aprassia degli arti e deterioramento cognitivo) e mioclono focale o segmentale, distonia degli arti, fenomeno degli arti alieni, perdita sensoriale corticale e discalculia come criteri minori [34].
Dal punto di vista neuropsicologico, sebbene il deterioramento cognitivo sia un criterio fondamentale per la diagnosi, i domini cognitivi interessati possono essere variabili. Le cadute più comuni si rilevano nei test di linguaggio, in particolare l’aprassia del linguaggio e l’anomia (p. es., come dimostrato dal deficit di denominazione nel Boston Naming Test). I deficit visuospaziali, in particolare quelli costruttivi (p. es., misurati con il WAIS-IV Block Design e il Rey-Osterrieth Complex Figure Test), spesso sono prominenti. Infine, possono essere presenti funzioni esecutive compromesse (spostamento dei set, risoluzione dei problemi), perseverazione e difficoltà con le sequenze. Il deficit di memoria primaria (cioè l’amnesia franca) non è tipicamente una caratteristica importante della CBS.
L’amiloidosi cerebrale è diffusa e la deposizione corticale di tau che è particolarmente prominente nell’emisfero controlaterale all’arto colpito. I pazienti con CBS-AD spesso presentano un ipometabolismo posteriore asimmetrico o un’ipoperfusione dei lobi parietali laterali, temporali e laterali e mediali e della regione cingolata posteriore [35].
Bibliografia
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